本指導(dǎo)原則的制定考慮了以下因素：1.指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容包括國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則、質(zhì)量控制研究、安全性和有效性研究三個(gè)方面。在國家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則中，本指導(dǎo)原則主要強(qiáng)調(diào)了整體性、系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性。2.在國家藥品研究的基本原則中，“安全、有效和質(zhì)量可控”原則是藥物開發(fā)的基本原則。然而，在和已上市藥品等同的藥品研究中，需要遵循等同性原則，即通過與已上市藥品的“一致”或“等同”間接證明安全、有效、質(zhì)量可控。這種證明一般采用“對(duì)比研究”的方法，也是國家標(biāo)準(zhǔn)藥品在研究方法上與新藥不同之處。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院：2020年，被淄博市委授予“淄博城市發(fā)展合伙人”稱號(hào)。上海藥物合成研究所

由于價(jià)格較高且只適用于甲基化和乙基化反應(yīng)，因此應(yīng)用范圍不如鹵代烴廣。硫酸二酯分子帶有兩個(gè)烷基，通常只有一個(gè)參與反應(yīng)。它是一種中性化合物，水溶性不高，且在較高溫度下容易水解成醇和硫酸氫酯(ROS020H)。通常將硫酸二酯加入含被烴化物的堿性水溶液中反應(yīng)。堿可以增加被烴化物的反應(yīng)活性，并且可以中和反應(yīng)生成的硫酸氫酯，也可以在無水條件下通過加熱進(jìn)行烴化反應(yīng)。硫酸二酯類的沸點(diǎn)比較高，因此可以在較高溫度下進(jìn)行反應(yīng)而不需要加壓。由于反應(yīng)活性很強(qiáng)，因此用量不需要很多。在硫酸二酯中，硫酸二甲酯應(yīng)用大量，但其毒性非常大，容易通過呼吸道和皮膚接觸而導(dǎo)致中毒，使用時(shí)應(yīng)當(dāng)注意防護(hù)，并且反應(yīng)液需要用氨水或堿液分解處理。浙江阿司匹林藥物合成研究公司山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院擁有大中型儀器設(shè)備900余臺(tái)(套)，設(shè)備總投資近1億元。

結(jié)構(gòu)證實(shí)是指主要研究通過對(duì)骨架、構(gòu)型、結(jié)晶水或溶劑、晶型的確認(rèn)來確定化合物結(jié)構(gòu)的一系列方法。在擁有合法來源的對(duì)照品時(shí)，已獲得國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥的結(jié)構(gòu)證實(shí)可以適當(dāng)簡化。進(jìn)行結(jié)構(gòu)證實(shí)研究時(shí)應(yīng)根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和需要解決的結(jié)構(gòu)問題，合理選擇測(cè)試方法。例如，可以通過紅外光譜、核磁共振氫譜和碳譜以及質(zhì)譜等比較測(cè)試來研究骨架結(jié)構(gòu)，對(duì)于具有紫外吸收的化合物，還可以增加紫外光譜等分析方法。構(gòu)型可以通過理化性質(zhì)、比旋度、手性高效液相色譜等對(duì)比分析來確定，同時(shí)結(jié)合骨架結(jié)構(gòu)研究提供的信息進(jìn)行確證。

鹵化反應(yīng)的定義：將鹵素原子引入有機(jī)化合物分子中的反應(yīng)稱為鹵化反應(yīng)。根據(jù)引入的鹵素種類不同，可分為氟化、氯化、溴化和碘化反應(yīng)。由于不同種類鹵素的活性和碳-鹵鍵的穩(wěn)定性差異等因素，氟化、氯化、溴化和碘化反應(yīng)各具特點(diǎn)。其中，氯化和溴化反應(yīng)較為常見。近年來，隨著含氟藥物在臨床應(yīng)用中的增加，引起了對(duì)氟化反應(yīng)的關(guān)注。通過引入鹵素原子，可以改變有機(jī)化合物的理化性質(zhì)和生理活性，并且它們可以容易地轉(zhuǎn)化為其他官能團(tuán)，或者通過還原反應(yīng)去除。因此，鹵化反應(yīng)在藥物合成中具有大量的應(yīng)用。山東大學(xué)淄博生物醫(yī)藥研究院位于魯中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)密集區(qū)的主要城市，山東省制藥大市--淄博。

在制藥生產(chǎn)中，通常需要考慮多個(gè)因素，如原材料來源、成本、產(chǎn)物收率、中間體穩(wěn)定性、分離難易度、設(shè)備條件、安全性和環(huán)境保護(hù)等等。反應(yīng)步驟和整體收率是評(píng)估制藥合成方法優(yōu)劣的主要標(biāo)準(zhǔn)。制藥合成技術(shù)的特點(diǎn)就是反應(yīng)條件溫和、操作簡單、收率高，反應(yīng)條件溫和是指在室溫、常壓、中性介質(zhì)下進(jìn)行反應(yīng)，能夠節(jié)約能源、并簡化設(shè)備和操作程序。只有高產(chǎn)率才具備經(jīng)濟(jì)效益和競爭力。制藥中具有較高選擇性，因?yàn)樾枰诜磻?yīng)物特定的位置上進(jìn)行特定轉(zhuǎn)化達(dá)到合成目標(biāo)分子的目的。研究院生物技術(shù)研發(fā)與服務(wù)平臺(tái)可開展生物多糖制備和結(jié)構(gòu)分析、寡糖的合成等研究工作。云南苯乙胺藥物合成研究機(jī)構(gòu)

淄博生物醫(yī)藥研究院按照新型研發(fā)機(jī)構(gòu)管理模式，以市場為導(dǎo)向、以項(xiàng)目為中心，引進(jìn)、匯聚外部創(chuàng)新資源。上海藥物合成研究所

此時(shí)應(yīng)按照《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》的一般要求進(jìn)行比較研究，分析研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品中雜質(zhì)的種類和含量。如果研第三方制產(chǎn)品中雜質(zhì)的含量超出國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定或研制產(chǎn)品中含有未在已上市產(chǎn)品中的新雜質(zhì)，則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供相關(guān)數(shù)據(jù)。必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。如果國家標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度，則研制產(chǎn)品的雜質(zhì)含量和種類不得超過已上市同品種的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值。否則，也需要分析雜質(zhì)的安全性并提供相關(guān)數(shù)據(jù)。必要時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。上海藥物合成研究所